Ўсимта метастази учун замин қандай тайёрланади?

Ўсимта метастази учун замин қандай тайёрланади?

Бутун ўзининг мослашувчан эгилувчанлик (пластиклик) қобилятига қарамасдан, метастатик саратон ҳужайралари умуман бегона яшаш жойини эгаллаш каби мураккаб вазифани бартараф эта олмайди. 2005 йилда Д. Лиден гуруҳи томонидан ўтказилган тажрибалар бирламчи ўсимта турли органларда преметастаз чуқурчаларини ҳосил бўлишини рағбатлантираётганини биринчи бўлиб кўрсатиб берди. Бу, биринчи навбатда, суяк илигидаги қон ҳужайралари (эритроцитлар, гранулоцитлар, моносит ва тромбоцитлар) нинг миелоидли, дастлаб ҳосил бўлган ҳужайраларда қон томири эндотелийи ўсиш омили (VEGFR 1) рецепторини рағбатлантириш орқали содир бўлади, бу уларнинг метастаз марказларига кўчишини рағбатлантиради. Иккинчидан, ушбу марказларда жойлашган фибробластлар (бириктирувчи тўқималар ҳужайралари) ҳужайра ташқари матрицанинг таркибий қисмларидан бири бўлган фибронектинни интенсив тарзда ишлаб чиқаришга киришади. Дастлабки миелоид  ҳужайралари ушбу протеин учун ҳужайра адгезияси рецепторларига эгалар, шунинг учун улар том маънода «қармоқга тушишади» ва преметастаз чуқурчаларини, у эрда яллиғланиш  ситокинларини, ўсиш омилларини ва қон томирларининг шаклланишини рағбатлантирувчи проангиоген омилларни беркитишни бошлашади. Буларнинг барчаси органнинг стромасини модификациялаш ҳамда унинг метастазларини колонизациялашга ёрдам беради.

1.jpgМетастазларнинг  шаклланишида бир неча босқичлар мавжуд. Ҳали
бирламчи ўсимтанинг ўсишининг дастлабки босқичида протейнлар ва
нуклеин кислоталарни ҳужайраларга етказиб берадиган мембрана тузилмаларини

прайминги, йа’ни ўсимта билан ажиратилган ўсиш омиллари ҳамда экзосом ёрдамида келажакдаги иккиламчи ўсимта марказини ўргатиш жараёни юзага келади. Лицензиялаш босқичида бирламчи ўсимтанинг иммуносупрессияси ҳамда преметастаз чуқурчаларида қулай микро муҳит юзага келиши кузатилади;
дастлабки бошланғич босқичда преметастаз чуқурчанинг ўсимтали ҳужайралар
билан эгаллаш жараёни кузатилади. Ривожланиш (прогресс) босқичи – иккиламчи
ўсимта пайдо бўлишининг якуний босқичи. (Лиу, Kао, 2016).

Юқорида тавсифланган схема кўпчилик аъзолар учун одатий бўлса-да, ушбу схема метастазлар ҳосил бўлган жойига (органга) қараб ўзига хос хусусиятларга эга ҳисобланади. Мисол учун, жигар ва ўпкада преметастазли ўйиқ(чуқурча) яратиш жараёнида бошқа бир қон хужайраси, нейтрофил гранулоцитлар, фаол иштирок этадилар. Маълумки, ушбу турдаги лейкоцитлар протеаз ва ситокинларни беркитган ҳолда ҳамда
капиллярлардан чиқаш жараёнида бевосита саратон ҳужайралари билан алоқа киришиб, саратон ҳужайралари янги жойга қўшилишига ёрдам беради.

Суяк метастазлари энг чалғитувчан метастазлардан бири ҳисобланиб, уларнинг преметастатик чуқурчалари аниқ ифодаланган хусусиятларга эгадир. Масалан, кўкрак саратони учун фақат эстроген гармонига рецепторлари бўлмаган саратон ҳужайраларини
суякка метастаз қилинади. Асосий ўсимтанинг бундай ҳужайралари лизилоксидаз ферментини фаол равишда бўлиб ташлайди. Суякларда бу фермент остеокластларнинг, йа’ни суяк тўқимасини “еб қоювчи” йирик макрофаг хужайраларининг шаклланишини рағбатлантиради (Кокс ва бошқалар, 2015). Кейинчалик, остеокластларнинг “вайронкор иши” натижасида суякда қолган бу бўшлиқлар метастазлар билан қопланади.

Лисилоксидазнинг асосий вазифаси бириктирувчи тўқиманинг коллаген толалари орасидаги ўзаро боғлиқликларнинг ҳосил бўлиши та’минлаб беришдир. Гипоксиянинг ривожланиши билан кўкрак бези саратони ҳужайралари ушбу фермент синтезини оширади, бу эса ўпкаларда бошқа преметастаз чуқурчанинг тайёрлаш жараёнида ташқи ҳужайра матрицасини қайта тузишга ёрдам беради.
Баъзи саратон турлари учун (масалан, меланома) лимфа тугунлари ва аъзоларига муваффақиятли метастаз қилишда уларнинг преметастаз чуқурчаларида янги лимфа томирлари ҳосил бўлиши талаб этилади. Яқинда шу нарса аниқландики, бундай лимфангиогенезнинг биирламчи ўсимтани ўсишининг дастлабки босқичларида бошланади ва унинг ишга туширилишининг медиатори меланома хужайралари томонидан беркитилувчи мидкин ўсиш оқсили омили ҳисобланади. (Олмеда ва бошқалар, 2017).

Чуқурча (ўйиқ) шаклланишининг муайян механизмларида тасвирланган ушбу фарқлар органотропик метастазнинг тушунтириб беришнинг бир усули бўлиши мумкин. Лекин, асосан, турли органларга метастазлаша оладиган саратон ҳужайралари қандай қилиб улардан бирини танлайди? Ҳозир маълум бўлган асосий механизмлардан бири бу ҳужайралар томонидан чиқарилган микроскопик ҳужайрадан ташқаридаги кўпиклар, йа’ни муайян экзосомалар ёрдамида ўсимтанинг келажакдаги марказларини “ўргатиш” дир. Рецепторлар эхосомаларнинг липид мембранасида, ички бўшлиқда бўлса РНК ва оқсилларда жойлашган.

Олимлар қизиқарли эксперимент ўтказдилар: турли хил саратон ҳужайралари (кўкрак, ошқозон ости бези ва бошқалар) дан ажратилган экзосомаларни бошқа типдаги ўсимтали лаборатория сичқонларининг қонига оқизиб қўйишди (Ҳошино ва бошқалар, 2015).
Натижалар шуни кўрсатдики, эксозомлар ёрдамида органларда метастазларнинг тақсимланишини қайта дастурлаш мумкин.

2.jpgҚон томирини қолдирувчи (қизил бўялган) ва ўпка стромасини колонизация
қилувчи саратон ҳужайралари (бўялган яшил). Мултифотон флоресанс микроскопи.
Микрофотография А.М. Гуилиани (Дания).

Бу нима сабабдан содир бўлади?

Саратоннинг турли хил турлари эксозомлари сирт рецепторлари билан “ҳужайра ичидаги электрон почта” ролини ўйнайдиган муайян ҳужайралараро матрица оқсилига эга: улар строманинг таркибида ушбу ўзига хос оқсилни кўп миқдорда ўз ичига олувчи органга етказилади. Строма ҳужайралари мембраналари билан қўшилиб, экзосомлар шу тарзда таркибдан ажиралиб чиқади. Ҳужайраларда преметастатик тайёргарлик дастури ишга туширилади: ўпка фибробластларида – S 100 гуруҳининг айрим генларини активлаштириш орқали, жигарнинг Купфер ҳужайраларида – ўша гуруҳнинг бошқа генлари орқали. Натижада сигнал узатиш ва яллиғланиш реакцияларининг ҳужайрали каскадлари рағбатлантирилади, бунинг натижасида преметастаз чуқурчаларининг “машқ қилиш” жараёни бошланади (Ҳошино ва бошқалар, 2015).

Хулоса. Метастазнинг барча таърифланган механизмлари, албатта, саратон касаллигининг кўринишини ва уларни даволаш усулларини мураккаблаштиради. Бир нечта фарқли белгилар қаторида бирламчи ўсимта ва метастазларнинг гетерогенлиги алоҳида эътибор
талаб қилади, йаъни бу касалликнинг турли босқичларида биргаликда ва мақсадли (йўналтирилган) даволаш усулини қўллаш зарурлигини кўрсатади. Ушбу фикрни узоқ муддатли иммунотерапия курслари давомида касаллик қайталаниши мавжуд бўлган саратон касаллиги бор беморларни даволашда олинган сўнгги тадқиқот натижалари билан тасдиқлаш мумкин. (Хименез-Санчез ва бошқалар, 2017). Турлича метастазлар микро-муҳитидан олинган Т-лимфоцит популяцияларининг ўзаро солиштирилиши уларнинг гетероген эканлигини кўрсатди. Шунинг учун, бошланғич, иккиламчи ва кейинги ўсимталарни даволаш бўйича ҳар хил ёндашувлар мавжуд.

Бугунги кунда шу нарса бизга ма’лумки, саратон ҳужайраларининг қуйи клонлари ситостатиклар таъсирида ўстирувчи омиллар  секрециясини оширади ва ҳужайралар ўлишини олдини олувчи уяли сигнализация каскадларини ишга туширади. Бундан ташқари, стромал ҳужайралар уларнинг омон қолишларини қўллаб-қувватлайди, шу билан бир вақтда кимётерапия дорилари таъсири остида уларнинг хатти-ҳаракати “ҳимоявий”га айланади. Натижада, кимётерапиядан сўнг, мутацияли саратон ҳужайраларининг қуйи клонларı кўпинча омон қолади. Ушбу мутацияли ҳужайралар дорилар воситларига қаршилик қобиляти билан, янги муҳитда ҳам фойдали эканлиги
исботланган.

Преметастаз чуқурчаларни кашф этилиши ва уларнинг қандай жойлашувини тушуниш саратон касалликларида муаммоларни янгича кўриб чиқиш имконини берди. Агарда метастаз учун “тупроқ” нинг бу каби тайёрланишини олдини олиш йўллари топилса эди, якунда бу ремиссия эҳтимолини сезиларли даражада оширган бўлар эди.

Саволларингиз учун телефон + (998 78) 140-03-03, + (998 78) 140-01-60 ва Тошкент ш., Учтепа тумани, 12-уй, М. Шайхзода кўчаси.
Телеграмм канали: urologic_uz