Ўсимта ҳукмронлиги: нима учун метастазларни тўхтатиш жуда ҳам мураккаб?

Ўсимта ҳукмронлиги: нима учун метастазларни тўхтатиш жуда ҳам мураккаб?

Тананинг 100 триллион нормал ҳужайрасидан камида биттаси саратон ҳужайраси ичига қайта туғилиб, нобуд бўлмаса, тепки
ишга тушиб ва ўсимта ўсиши бошланади. Касалликнинг ривожланиши билан баъзи саратон ҳужайралари метастазларни, йа’ни ўсимта пайдо бўлишининг иккиламчи марказларини ҳосил қилади. Кўпинча ҳатто асосий ўсимтани олиб ташлаш ва операциядан кейинги терапия ҳам  ремиссияга олиб келолмайди. Ҳақиқатдан ҳам, ўсимтанинг дастлабки босқичларида бирламчи ўсимта келажакда пайдо бўлувчи метастазлар ривожланиш марказларида керакли микро-муҳитни “ўргатиш олиш”га қодир саналади, ва метастатик саратон ҳужайраларининг ўзлари ҳам янги жойларда яхшироқ ҳаракатланиш учун ўз генларини бошқаришга “мослашади”. Агарда биз метастазларнинг ўсишини ва ривожланишини олдини олишни йўлларини биладиган бўлсак, саратон касаллигидан ўлувчилар сонини 90 фоизга камайтиришимиз мумкин.

Сўнгги ўн йилликда кўплаб онкологларнинг саъй-ҳаракатлари саратон ўсимтасини бошланиши, унинг фаол тарзда ўсишини тартибга солиш ҳамда органдаги бирлаштурувчи тўқимали каркасли стромал ҳужайралар учун қулай бўлган микро-муҳитни шаклланиши
учун батафсил механизмларни ишлаб чиқишга қаратилган. Вақт ўтиши билан шу нарса аниқ бўлдики, саратон касаллигининг асосий хавфи унинг тана бўйлаб тарқалиш қобилиятидир.
Бирламчи ўсимтанинг баъзи саратон ҳужайралари ундан ажралиб, қон оқимига ёки қон-томир тизимининг асосий артерияларига борувчи лимфа оқимига дуч келишади. Ушбу йўлни енгиб ўтган ҳужайралар тор капиллярларда туриб қолиш ҳамда ички томирлар деворига адгезия болиш (“ёпишиши”) ҳисобига тананинг стромасига кириб боради. Бу саратон ҳужайраларининг фақат кичик қисмигина янги муҳитда жон сақлаб қолади, аммо айнан улар янги ўсимтанинг ривожланиш марказлари пайдо бўлиши учун замин яратиб беради. Ушбу метастаз деб аталувчи (қадимги юнон тилидан “ўзгариш, узатиш”) баданга саратон ҳужайраларининг тарқалиши жараёни биринчи бўлиб 1889-йилда инглиз жаррови ва патологи С. Педжет томонидан тасвирланган, аммо у томонидан ишлаб чиқилган механизм узоқ вақт давомида илмий жамоа учун сир бўлиб қолди. Педжет метастаз ва фақатгина тегишли “тупроқ”ли микро-муҳитда омон қолувчи уруғ ниҳоллари ўртасида таққослама ўтказади. Ўша даврда ушбу фикр ўзининг экспериментал тасдиғини топиши имкони бўлмади, шунинг учун узоқ вақт давомида америкалик патолог Ж.Юингнинг назарияси устун келди. Унга кўра организмдаги метастазларнинг тарқалишида асосий ролни қон оқими динамикаси ва томир тизимининг тузилиш хусусиятлари ўйнайди.

222.jpg

Бирламчи ўсимтанинг айрим ҳужайралари қон оқимига ёки лимфа оқимига кириб, қон томир тизими орқали ўтиб кетади. Ушбу ҳужайралар органларнинг тор капиллярларида ушланиб қолиб ҳамда уларнинг ички деворларига
“ёпишиб олиб”, томир ичидан тана стромасига ўтади. Фақат бир неча
саратон ҳужайралари омон қолиши мумкин, аммо улар ҳам ўсимтани ўсишининг янги марказларини – метастазларни – ҳосил қилади. (Массагу, Обенауф, 2016).

Ниҳоят 1970-йилларда Америкалик тадқиқотчи И. Фидлер радиоактив изотоплар билан этикетланган саратон ҳужайралари билан лаборатория сичқонлари устида тажрибалари туфайли, саратон ҳужайралари табиати метастаз натижасига таъсир қилишини исботлайди: меланома ҳужайралари ўпкаларга метастаз қилди, лекин жигарнинг томирларида омон қола олмагани сабабли унга метастаз қила олмайди. Кейинчалик, бошқача хусусиятли саратон ҳужайралари асосан маълум бир органларга, баъзан эса ҳатто маълум бир кетма-кетликда метастаз қилишини тасдиқловчи бошқа далиллар ҳам аниқланади. Масалан, кўкрак бези саратон ҳужайралари биринчи бўлиб суякларда, жигарда, лимфа тугунларида ва ўпкада метастазларни шакллантиради, ва ниҳоят эса ушбу жараён мияда юзага келади. Организм бўйлаб метастазларнинг махсус тарқалиш ҳодисаси органотропик метастазлашув деб аталди.

Бугунги кунда ҳам онкологияда кўплаб жавобсиз саволлар мавжуд. Мисол учун, метастатик саратон ҳужайралари бошқа бирламчи ўсимта ҳужайраларидан фарқ қиладими? Органотропиянинг асослари нимадан иборат? Ва энг муҳими, қандай қилиб метастазлар бирламчи ўсимтани олиб ташлангандан кейин ҳамда кимётерапиядан сўнг омон қолиши мумкин?

Метастазлар: генетикадан эпигенетикагача

Ҳар қандай ҳужайранинг хатти ҳаракати генетик жиҳатдан аниқланади. Нормал ҳужайраларнинг саратон ҳужайраларига айланиши ҳавдовчи-генларнинг мутациясига боғлиқ, бу эса назоратсиз ҳужайраларнинг бўлинишига олиб келади. Ушбу ўсимтали ҳужайралар учун фойдали бўлган ушбу мутациялар ўсимта ўсишига та’сир қилмайдиган бошқа генлардаги, йа’ни йўловчи-генлардаги мутациялар билан бирга юзага келади. Ҳар бир янги насл ҳужайраси ҳамда ҳар бир янги клон орқали ушбу генетик ўзгаришлар тўпланиб боради. Баъзи ҳужайра клонлари бошқалардан кўра кўпроқ муваффақиятга эришади, бу эса бизга ўсимтанинг “еволюцион” ўзгаришлари ҳақида гапиришимиз учун имкон яратади.
Метастазларни уруғларнинг куртак ёзиши билан таққослаш мумкин: иккиси ҳам фақат тегишли “тупроқда” омон қолади. Метастазларда фарқ шундаки, бирламчи ўсимтанинг ўзи уларнинг шаклланиши учун мос шарт-шароитлар яратиб беради.

Бир фаразга кўра, баъзи ўсимта ҳужайралари мутация жараёнини бошловчи ҳайдовчи- генларидаги мутацияларнинг шу каби тўпланиши натижасида метастазлаш қобилиятига эга бўлади. Аммо, бунинг тажрибавий тасдиғи йўқ: бугунги кунда олимлар кўплаб бирламчи ўсимта ҳужайралари метастазлашишга қодир эканлигини тасдиқлашади.
Шундай қилиб, лимфа тугунлари, жигар ва ўпкаларга тарқалган панкреатик саратон ҳужайраларининг генетик текшируви шуни кўрсатдики, метастазларнинг яратувчи ҳужайралари ҳам, бирламчи ўсимталар ҳам ҳайдовчи-мутациялар “профили”га эга ҳисобланади: уларнинг генетик ўхшашлиги оддий тўқималарнинг тасодифий олинган ҳужайраларидан ҳам юқори. (Алдертон, 2017).

Лекин кейинчалик метастатик ҳужайралар геномлари билан нима содир бўлади? Сут безининг бирламчи ўсимталари ва уларнинг маҳаллий (яқин лимфа тугунларида) ҳамда узоқ метастазлари ҳужайралар ўзаро солиштирилганда, янги марказларда саратон
ҳужайралари геномлари асосий (бирламчи) ўсимтадан мустақил равишда ривожланиб бориши аниқлади. (Ятес ва бошқалар, 2017). Шу билан бирга, бир органдаги метастатик марказларда мутацияларнинг «профили» ўхшаш бўлади, бироқ турли органларда бир биридан фарқ қилади. Бу шуни англатадики, саратон ҳужайралари ўзлари эгаллаган чуқурчаларга(ўйиқларга) қараб янги микро-муҳитларга мослашишади. Натижада, дастлаб метастаз ҳужайралари ва бирламчи ўсимта ўхшаш мутацияларга эга бўлса-да, янги муҳитга мослашиш жараёни, ўз навбатида, янги генетик ўзгаришларнинг пайдо бўлишига олиб келди. Ва бу мутациялар асосан ҳайдовчи генлар билан эмас, балки йўловчи генлари билан боғлиқ ҳисобланади.

333.jpg

Оддий тўқималар ҳужайралари хатти-ҳаракатини олдиндан билса
бўлади: пролиферация тезлиги, ҳаёт давомийлиги, бошқа ҳужайралар билан ўзаро таъсири ўзига хослиги(характери). Ушбу хатарли трансформация жараёнларида мутациялар тўпланиб, ўсимта аста-секин генетик жиҳатдан гетероген бўлиб боради, бошқача айтганда бунда ўсимта саратон  ҳужайраларининг бир нечта клони авлодларидан ташкил топади. Кимётерапия натижасида препаратга та’сири юқори бўлган саратон ҳужайралари ўлади, бошқалари эса омон қолади ҳамда кўпаяди. Кимётерапевтик препаратларнинг ўзлари мутагенлар ҳисобланади ва
саратон ҳужайраларининг геномида ўзгаришларга сабаб бўлиши мумкин,
шунингдек, янги ўсимта клонлари пайдо бўлишига олиб келади. Ушбу босқичда энди саратон хужайраларининг хатти-ҳаракати олдиндан айтиб бўлмайди, чунки уларнинг генетик ва эпигенетик ўзгаришлари ҳужайралар томонидан янги хусусиятларни эгалланишига сабаб бўлади. (Баранова, 2017 йил).

Қизиғи шундаки, мутациялар метастазга қарши туришини та’минловчи камида битта ген, FBXW7, аниқланган. (Млеcник ва бошқалар, 2016). Бу яллиғланишга қарши реакциянинг кучайиши, т-лимфоцитлар сонининг кўпайиши ва фаоллиги ортиши ҳисобига юз беради.
Бу эса ўз навбатида, ўсимта ҳужайралари нисбатан иммун реакцияларини шаклланишини рағбатлантиради. Шундай қилиб, саратон хужайраларининг FBХW7 генида мутацияларнинг пайдо бўлиши ўсимталардаги иммунсупрессия хусусиятини ривожланишига тўсқинлик қилади.

Зарарланмаган ҳужайрали муҳитга эга преметастаз ўйиқлар (чуқурчалар) шакллангандан сўнг, баъзи саратон ҳужайралари асосий (бирламчи) ўсимтани тарк этади ҳамда бошқа тўқима ва органларда микрометастазлар ҳосил қилади. Ўсимта иккиламчи марказининг шаклланиши якуний босқичи бир неча ойдан бир неча йилгача давом этиши мумкин.

Ҳозиргача биз ДНКнинг таркибидаги билвосита ўзгаришлар тўғрисида гаплашдик. Генлар ифодаланишини тартибга солишдаги навбатдаги босқич бу ДНКнинг метилланиши ва гистонлар (ДНК билан боғловчи оқсиллар) билан боғлиқ эпигенетик ўзгаришлардир. Ўз
табиатларига кўра, бу ўзгаришлар генетик ўзгаришларга нисбатан кўпроқ эгилувчандир, йа’ни улар ташқи омилларга мослашувчан бўлган сигнал узатувчи ҳужайрали каскадларининг таъсирига боғлиқ ҳисобланади.

Шу нарса аниқ бўладики, метастатик ҳужайралардаги “епигенетик код” бирламчи ўсимтанинг “коди”дан сезиларли фарқ қилади. Шундай қилиб, метастазларда меъда ости бези саратони ҳолатида гистон ва ДНКнинг метилациясининг сезиларли заифлашуви кузатилади. Натижада, фаол бўлмаган хроматин (хромосомалар) моддалари фаол бўлиб, ушбу ҳолат ДНКдан матрицали РНКга маълумотларни ўқишда назорат қилувчи транскрипцион омиллар учун қулай ҳисобланади. Бундай механизм метастаз ҳужайраларида онкогенез генларини ифода этиш кучайтиришга олиб келади. (Алдертон, 2017).

Метаболик йўлларнинг шаҳобчаларида

Эпигенетик тартибга солиш ҳужайрали метаболизмни дастурлашнинг энг муҳим механизмларидан бири ҳисобланади. Унинг ичида ўсимтанинг ўсиши билан қон томирлари етиб бормайдиган ҳамда кислород етишмаслиги (гипоксия) юзага келадиган жойлар ҳосил бўлади. ДНК деметилациясининг натижаси сифатида, саратон ҳужайраларида гипоксияга сабаб бўлувчи омил, ҲИФ-1-алфа қилиб кодланган оқсилли ген фаол равишда ишлай бошлайди. Ушбу оқсилнинг тезкор равишда шаклланиши, ўз навбатида, кўплаб метаболик ферментлар ва етказиб берувчи оқсилларининг генларини ифодалаб бериш даражасига таъсир қилади, бу эса саратон ҳужайраларининг метаболизмида комплекс ўзгаришларга олиб келади.

Маълумки, ҳужайрали  метаболизм энергия ажиратиш (катаболизм) орқали бирикмаларнинг бўлиниши ва энергия (анаболизм) ёрдамида уларни ҳосил қилиш каби жараёнларини ўз ичига олади. Ҳужайрада энергия алмашинуви ҳужайрали нафас олиш йўли орқали таъминланади, бу эрда гликолиз (ферментли глюкоза декомпозицияси), трикарбоксилик кислота сикли (оқсиллар, ёғлар ва углеводларнинг декомпозитисяси ва синтези орқали юзага келувчи оралиқ маҳсулотларни оксидловчи  ўзгаришлар) ва оксидатив фосфорилланиш (органик молекулаларнинг оксидланиши орқали энергияни сақлаш) чиқарилади. Саратон ҳужайралари ўзларининг энергия алмашинув жараёнини кислород этишмаслиги шароитига мослаштиради. Бирламчи ўсимтага оддий ҳужайралардаги каби оксидловчи фосфорилланиш эмас, балки анаеробик гликолиз ишлатилади. Саратон ҳужайраларида ажиратилиб кўрсатилувчи глюкозанинг сут кислотасигача кучли тарзда шимилиши ва тарқалиши Варбург эффекти деб аталади. Бундай мослашиш саратон ҳужайраларининг кислород етишмаслиги шароитида муваффақиятли жон сақлаб қолиши ва фаол равишда кўпайишига имкон яратиб беради.

Аммо буларнинг ҳаммаси бирламчи ўсимтага та’ллуқлидир, лекин метастаз ҳужайралари учун энергия ишлаб чиқариш хусусиятлари ҳозиргача жуда ҳам кам ўрганилган. Шундай бўлсада, метастазланиш жараёнида кенг органотропияга эга бўлган кўкрак бези саратон ҳужайралари ёрдамида олимлар метаболизмдаги бирламчи ўсимта ва метастазлар ўртасидаги фарқларни топдилар. Суяклар ва ўпкани эгаллаб олган саратон ҳужайралари оксидловчи фосфорилланишдан фаол тарзда фойдаланган бўлса, жигарни эгаллаган саратон ҳужайралари эса гликолизадан фойдаланади. Саратон ҳужайралари барча мўлжалда бўлган органларни эгаллаб олишганда, уларнинг ҳар иккала метаболик йўллари ҳам фаоллашди (Росен, Жордан, 2009). Бундай метаболик эгилувчанлик эса саратон ҳужайраларига янги чуқурчаларни эгаллаб олишга ёрдам беради. Нима учун метастазларда асосан бир турдаги метаболизмни қўллаш афзалроқ ҳисобланади? Бу саволга жавоб, шунингдек, саратон ҳужайраларининг метаболик эгилувчанлигини тартибга солишда турли омилларнинг ролини ўрганиш масаласига ҳали яна тўхталиб ўтилади.

Саволларингиз учун телефон + (998 78) 140-03-03, + (998 78) 140-01-60 ва Тошкент ш., Учтепа тумани, 12-уй, М. Шайхзода кўчаси.
Телеграмм канали: urologic_uz